亚洲城ca88入口卫生部关于统一核发血液制品生产

2019-09-30 作者:党建工作   |   浏览(125)

发文单位:国家药品监督管理局

发文单位:卫生部

文  号:国药监注[2002]160号

发布日期:1994-6-7

发布日期:2002-5-9

执行日期:1994-8-1

执行日期:2002-5-9

生效日期:1900-1-1

生效日期:1900-1-1

  为配合国内血液制品生产整顿工作的进行,受我部委托,中国药品生物制品检定所自1992年以来对39家血液制品定点生产单位生产的人血白蛋白、人胎盘血白蛋白等制品(包括低温乙醇法、利凡诺-低温乙醇结合法以及硫酸铵盐析法等工艺)进行了全面的质量检定。根据血液制品定点生产单位整顿工作的安排,经研究决定,对上述生产厂家各种血液制品的品种由卫生部统一核发生产批准文号,并就有关问题通知如下:

各省、自治区、直辖市药品监督管理局:

  一、人血(包括人胎盘血)白蛋白,经检定产品合格的单位予以“卫药准字”生产批准文号(具体生产单位及文号详见附件),自1994年8月1日起开始启用新的生产批准文号。1992年(不含1992年)以前核发的人血白蛋白生产批准文号一律作废。1994年8月1日前已在市场流通的标有老文号包装的制品用完为止。

  为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播,保证临床使用安全,我局组织有关单位和专家制定了《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》,现予印发,请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。

  经检定产品不合格的单位,可将自检合格的连续三批产品申报中国药品生物制品检定所,由中检所派员现场抽样,检定合格后由卫生部颁发生产批准文号。

国家药品监督管理局
二○○二年五月九日

  二、利凡诺工艺制备的人血丙种球蛋白(肌肉注射用和静脉注射用),1992年前(不含1992年)核发了生产批准文号的,于1994年8月31日前将连续三批产品及其制检记录送达中国药品生物制品检定所检定,根据检定结果核发新的生产批准文号。

血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则

  三、其它血液制品如凝血因子类等危险制品,在制品病毒灭活工艺未批准前不审理新产品。在《药品管理法》实行以前已由国家批准生产的产品,待加进病毒灭活工艺之后再核发新生产批准文号。为防止血源性疾病的传播,这类制品当前仅可供临床抢救使用。

  目前已知经血液制品传染的病毒主要有HBV、HCV、HIV-1、HIV-2、HTLV和细小病毒B19.尚未发现经血液制品传染CJD.但有少数研究报告发现有实验性传染现象,因此要密切关注CJD,特别是VCJD的发展动向。

  四、各单位生产的白蛋白、球蛋白启用新的批准文号后,其产品说明书和包装材料上均须标明该制品的生产工艺。

  为了提高血液制品安全性,生产工艺要具有一定的去除/灭活部分病毒能力,生产过程中应有特定的去除/灭活病毒方法。本技术指导原则是对血液制品(指以人血浆为原料制备的制品)生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则,包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。

  五、各省、自治区、直辖市卫生厅(局)应切实做好监督管理工作,凡自今年8月1日起,白蛋白制品未按本通知要求继续以老文号包装出厂的制品一律按假药论处。

  一、去除/灭活病毒方法的选择

  六、根据有关专家们的意见和部领导的指示,利凡诺生产工艺将于近年内予以淘汰,希各生产单位作好应变准备。

  由于不同类血液制品潜在的污染病毒的可能性不同,为此选择病毒去除/灭活方法的侧重点也应有所不同:

  (一)凝血因子类制品

  生产过程中应有特定的能去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法,可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。

  (二)免疫球蛋白类制品

  对于免疫球蛋白类制品(包括静脉注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白和特异性人免疫球蛋白)生产过程中应有特定的灭活脂包膜病毒方法。但从进一步提高这类制品安全性考虑,提倡生产过程中加入特定的针对非脂包膜病毒的去除/灭活方法。

  (三)白蛋白

  采用低温乙醇生产工艺和特定的去除/灭活病毒方法,如巴斯德消毒法等。

  二、常用的去除/灭活病毒方法评价

  (一)巴斯德消毒法(巴氏消毒法)

  1.人血白蛋白制品

  几十年临床应用结果表明,白蛋白的巴氏消毒法对HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒灭活条件已很完善,可不要求进行病毒灭活验证。但是必须对巴氏消毒法所用设施进行验证,使巴氏消毒各参数符合要求(包括制品内温度分布的均一性和灭活时间)。

  2.其它血液制品(液体制剂)

  由于制品的组成、稳定剂(如:氨基酸、糖、枸橼酸盐等)及其浓度的不同,均会对灭活病毒效果有一定的影响。因此在采用巴氏消毒灭活病毒方法时必须进行病毒灭活效果验证。

  (二)干热法(冻干制品)

  80℃加热72小时,可以灭活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但应考虑制品的水分含量、制品组成(如:蛋白质、糖、盐和氨基酸)对病毒灭活效果的影响。应确定允许的制品瓶间各参数的差异。病毒灭活用的干热箱至少每半年验证一次。验证时干燥箱内应设多个测温点(包括制品内、箱内最高和最低温度点)。

  (三)有机溶剂/去污剂(S/D)处理法

  有机溶剂,如:磷酸三丁脂(TNBP)和非离子化的去污剂,如:Triton X-100或吐温-80结合可以灭活脂包膜病毒,但对非脂包膜病毒无效。常用的灭活条件是0.3%TNBP和1%吐温-80,在24℃处理至少6小时;0.3%TNBP和1%Triton X-100,在24℃处理至少4小

  时。S/D处理前应先用1μm滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒(颗粒可能藏匿病毒从而影响病毒灭活效果)。加入S/D后应确保是均一的混合物。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。如果在加入S/D后过滤,则须检测过滤后S/D的浓度是否发生变化,如有变化应进行适当调整。吐温-80应采用植物源性,并应采用称量法量取。

  (四)膜过滤法

  膜过滤技术只有在滤膜的孔径比病毒有效直径小时才能有效除去病毒。该方法不能单独使用,应与其它方法联合使用。

  验证研究时应考虑蛋白溶液的浓度、滤速、压力和过滤量等重要参数。在过滤前及过滤后应测试滤膜的完整性。

  (五)低pH孵放法

  研究表明,免疫球蛋白生产工艺中的低pH(如pH4)处理(有时加胃酶)能灭活几种脂包膜病毒。灭活条件(如:pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素)可能影响病毒灭活效果,验证试验应该研究这些参数允许变化的幅度。

  三、特定的去除/灭活病毒方法验证

  (一)指示病毒的选择

  首先,应该选择经血液传播的相关病毒(如:HIV),不能用相关病毒的,要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒;第二,所选择的病毒理化性质应有代表性(病毒大小、核酸类型以及有无包膜),其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。在进行去除/灭活病毒验证时,应根据制品的特性及所采用的病毒去除/灭活工艺,参照下表列举的病毒选择适宜的指示病毒。所选择的指示病毒至少应包括HIV-1、HBV和HCV模拟病毒以及非脂包膜病毒。水疱性口炎病毒(VSV)耐受的pH范围比较广,验证低pH孵放法灭活病毒效果时可选用此指示病毒。

  经血液传播疾病的相关病毒及验证可选用的指示病毒(举例)

  ┌──┬───┬───┬──────┬──────────────┐
  │病毒│基因组│脂包膜│大小(nrn) │指示病毒举例                │
  ├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
  │HIV │ RNA  │ 有 │80-100      │HIV                         │
  ├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
  │HBV │ DNA │ 有 │ 45         │鸭乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒  │
  ├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
  │HCV │ RNA  │ 有 │40-60       │牛腹泻病毒、Sindbis病毒     │
  ├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
  │HAV │ RNA │ 无 │ 27         │HAV、脊髓灰质炎病毒、脑心肌 │
  │    │     │     │            │炎(EMC)病毒               │
  ├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
  │B19 │ DNA │ 无 │ 20         │犬细小病毒、猪细小病毒     │
  └──┴───┴───┴──────┴──────────────┘

    (二)方案设计

  1.去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。

  2.研究影响去除/灭活病毒效果的参数(包括机械参数和理化参数)允许变化的幅度。

  3.研究病毒灭活动力学,包括病毒灭活速率和灭活曲线。

  4.指示病毒滴度应该尽可能高(病毒滴度应≥106/ml)。

  5.加入的病毒与待验证样品体积比不能高于1∶9.

  6.如可能,验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定,不做进一步处理(如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等)。如果样品必须做进一步处理,或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定,应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。

  7.检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变(如合胞体或病灶形成)、终点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性,每一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。

  8.如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活方法,应该分别进行病毒灭活效果验证。

  (三)观察指标

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